Salud

Unos padres impulsan una innovadora terapia genética para una devastadora enfermedad infantil ignorada por las grandes farmacéuticas

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In muchos sentidos, la fiesta de quinto cumpleaños de Siena del año pasado fue como la de cualquier otro niño. Hubo tarta, globos y, como se acercaba el Cinco de Mayo, comida mexicana, con piñatas para los niños y margaritas para los adultos. El hermano y el primo pequeño de Siena estaban allí, junto con sus padres, abuelos y otros miembros de la familia.

Lo que hizo que la fiesta fuera inusual fue que no se esperaba que Siena pasara de los cinco años. Justo después de su primer cumpleaños, en 2017, le habían diagnosticado la enfermedad de Tay-Sachs, un raro trastorno genético sin cura, sin tratamiento y sin posibilidad de supervivencia para los pacientes cuyos síntomas comienzan en la primera infancia.

Pero Siena sigue viva gracias, en parte, a una nueva terapia génica que podría revolucionar el tratamiento de Tay-Sachs. Desarrollada por científicos de la Universidad de Massachusetts (UMass), la terapia aún está en fase de ensayos clínicos y sólo se ha probado en dos sujetos humanos, de los cuales Siena es uno.

Si se consigue, será gracias a los años de activismo y recaudación de fondos por parte de los pacientes y sus familias, que han reunido dinero y han presionado para que se investigue ante la indiferencia de las empresas farmacéuticas con ánimo de lucro, reacias a financiar la investigación de una enfermedad que sólo afecta a una de cada 320.000 personas en Estados Unidos.

“Hace trece años, [there was] no había esperanza en el horizonte de ningún tratamiento potencial para los niños diagnosticados”, dice Becky Benson, cuya hija Elliott murió de Tay-Sachs en 2012. Ahora trabaja para la Asociación de Enfermedades Aliadas (NTSAD), que ayudó a financiar la investigación de la UMass.

“Nunca creí que se pudiera hacer nada”, prosigue. “Sabía a lo que nos enfrentábamos… en el mundo actual, es algo fenomenalmente asombroso pensar que hay esperanza -una esperanza real, verdadera y tangible- en el horizonte para los niños a los que se les han diagnosticado estas enfermedades hoy en día”.

‘En ese momento, se perdió toda esperanza’

Las primeras descripciones sistemáticas de la enfermedad de Tay-Sachs llegaron a finales del siglo XIX. En 1881, Waren Tay, un oftalmólogo británico que trabajaba en Londres, empezó a observar una extraña mancha roja en las retinas de algunos pacientes, y más tarde encontró tres casos en una misma familia. En 1888, el neurólogo estadounidense Bernard Sachs dio una explicación más detallada del “desarrollo cerebral detenido” que se producía y que dejaba a los niños “apáticos” y pronto incapaces de moverse.

Ambos médicos observaron la enfermedad entre los judíos asquenazíes, que por razones desconocidas sufren tasas mucho más altas de Tay-Sachs (aproximadamente una de cada 3.600). Durante años, algunos pensaron que era una afección exclusivamente judía, lo que la convirtió en un útil puntal del racismo “científico” de principios del siglo XX. En realidad, puede afectar a cualquier persona y también es más común entre los canadienses franceses, algunos amish y los cajún.

Sólo en los años sesenta los científicos descubrieron por qué se produce la enfermedad de Tay-Sachs. Los fallos en el código genético de las víctimas les impiden producir una enzima llamada HexA, que es crucial para descomponer un producto de desecho del cerebro llamado gangliósido GM2. A medida que el GM2 se acumula, empieza a dañar y matar sus células cerebrales. (Hay otros trastornos similares que se derivan de la falta de enzimas hermanas).

Para algunas personas el fallo genético es menos grave, y la GM2 se acumula lo suficientemente despacio como para que sólo se les diagnostique en la edad adulta. Sus síntomas son difíciles, pero rara vez son mortales. Sin embargo, para aquellos cuyos síntomas son lo suficientemente rápidos como para aparecer en la infancia, el pronóstico ha cambiado poco desde el siglo XIX.

Para la Sra. Benson comenzó cuando Elliott tenía diez meses. Elliott (o, como la Sra. Benson la llama habitualmente, “Miss Elliott”) era su segunda hija, por lo que rápidamente supo que la niña no se estaba desarrollando como debería, pero los médicos se mostraron escépticos y prefirieron “esperar y ver”.

Un oftalmólogo pensó que tenía un problema de visión; un otorrino pensó que podía ser sorda. Luego, un oftalmólogo, al igual que Tay, vio la mancha roja y al principio se mostró reacio a explicar lo que era.

“Fue entonces cuando supe que se trataba de algo muy serio”, dice la Sra. Benson, que vive en el estado de Washington (EE.UU.). “[Diagnosis] fue un golpe de efecto para nosotros, porque pensé que necesitaba fisioterapia para superar el bache y poder salir adelante… en ese momento, para mí, se perdió toda esperanza”.

Sara Margani, de 38 años y originaria de Toronto (Canadá), vivió una experiencia similar, empezando por los sutiles retrasos en el desarrollo de Siena, que llevaron a algunos a tacharla de “madre loca”. Dice: “Devastada es realmente un eufemismo. Ya sabes, a los padres se les da este diagnóstico y básicamente se les dice que se lleven a sus hijos a casa y los amen y vean cómo declinan.”

Los Margani rodaronse subieron las mangas y se prepararon para hacer todo lo posible para ayudar a Siena. Pero: “Los médicos nos miraban como si estuviéramos locos. Como si dijeran: ‘¿De qué estáis hablando? No hay nada que hacer'”.

En la actualidad existen algunos tratamientos paliativos, como los fármacos anticonvulsivos basados en cannabinoides y un “chaleco vibratorio” que desaloja el líquido de los pulmones o la garganta del portador una vez que éste es incapaz de controlar los músculos correspondientes. Pero, según la directora de servicios familiares de NTSAD, Diana Pagonis, el panorama básico sigue siendo el mismo que cuando se unió al grupo hace 27 años, cuando no sabía nada de Tay-Sachs y sólo necesitaba un trabajo a tiempo parcial.

“Afortunadamente”, dice, “hemos tenido esas familias que no quieren aceptarlo”.

Los virus a medida abren una puerta trasera al cerebro

El mismo año en que Siena fue diagnosticada, Miguel Sena Esteves y sus colegas estudiaban a las ovejas.

En concreto, estudiaban a las ovejas Jacob, una extraña raza blanca y negra con hasta seis cuernos cada una, llamada así por su parecido con el rebaño de Jacob en el Libro del Génesis. En 1999, una pareja de granjeros de Texas había descubierto en su rebaño signos de un misterioso trastorno neurológico, que en 2010 se había confirmado como la enfermedad de Tay-Sachs.

En lugar de eliminar los animales afectados, los granjeros comenzaron a criar selectivamente más, y donaron muchos de ellos a la NTSAD y a la Universidad de Auburn para que sirvieran de población de investigación.

Como profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts Chan, el profesor Esteves lleva años trabajando para desarrollar un tratamiento para Tay-Sachs. El reto se encuentra en un lugar que suele mantener nuestro cerebro a salvo de daños: la barrera hematoencefálica, una capa especial de células que impide que cualquier cosa presente en nuestra sangre contamine nuestro sistema nervioso central.

“Suelo llamar al cerebro la prima donna de todos los órganos que tenemos, porque le gusta vivir en su propio entorno”, dice el profesor Esteves. “Bien protegido, no sólo en el cráneo, sino también detrás de una barrera fisiológica que realmente hace un gran trabajo…

“Si no fuera por la barrera hematoencefálica, estas enfermedades ya estarían curadas o, si no se curan, tendrían un gran impacto en ellas y en nuestra capacidad para manejarlas”. Sin la barrera, la sustancia química que falta podría ser simplemente tomada por los pacientes como un medicamento, al igual que las personas con diabetes toman la insulina regular.

Sin embargo, ciertos tipos de virus son capaces de atravesar esta barrera, proporcionando una puerta trasera. Es más, los virus han desarrollado sofisticados mecanismos para engancharse a las células humanas, tomar su control e insertar una carga de material genético que cambia su funcionamiento.

En virus mortales como el SARS-Cov-2, que causa el Covid-19, estas células infectadas se transforman en fábricas para producir más virus, según las instrucciones del material genético que se insertó. Si esa carga útil se sustituye por otro material genético -como el ADN humano con el código correcto para producir HexA o enzimas similares- entonces se fija efectivamente la célula, permitiéndole producir esas enzimas normalmente.

Un tratamiento similar que utiliza el mismo virus parece ser eficaz para la atrofia muscular espinal (AME), otra enfermedad a menudo mortal derivada de la falta de una proteína crucial. El fármaco resultante, Zolgensmaha sido aprobado en al menos 38 países, y el profesor Esteves afirma que ha tratado a unos 1.600 niños.

Y así, mientras los científicos de todo el mundo se apresuran a reducir la capacidad del SARS-Cov-2 para esquivar nuestros sistemas inmunitarios y penetrar en nuestras células, el profesor Esteves y su equipo han estado trabajando para hacer que su inofensivo virus lo haga mejor.

A diferencia de otros virus, es incapaz de reproducirse por sí mismo, por lo que hay que insertar miles de millones o incluso trillones de copias para llegar a todas las células necesarias. Dado que sólo una fracción minúscula supera el sistema inmunitario, incluso pequeñas mejoras en el diseño del virus pueden suponer una gran diferencia.

El problema era la financiación. Desarrollar y fabricar virus a medida es un “esfuerzo inmensamente caro”, afirma el profesor Esteves, y las empresas médicas suelen ser reacias a invertir dinero en tratamientos que sólo pueden venderse a un puñado de pacientes en todo el mundo. Según los responsables de la recaudación de fondos, la investigación de la UMass, a pesar de ser prometedora, se ha quedado estancada durante algún tiempo sin el dinero necesario para seguir adelante.

Ahí es donde entraron los pacientes y los padres.

‘Los investigadores están patéticamente infrafinanciados’

Las personas afectadas por Tay-Sachs se organizaron para curarla incluso antes de que se descubriera el gen de Tay-Sachs. La NTSAD se fundó en Brooklyn (Nueva York) en 1957 y, cuando se descubrió la causa, se organizó rápidamente la realización de exámenes masivos a los padres para comprobar si eran portadores de versiones recesivas del gen. En 2002, la NTSAD empezó a distribuir semillaspara la investigación de la enfermedad, y hasta ahora han repartido 4 millones de dólares (2,9 millones de libras).

“Las familias recaudaron dinero y se reunieron antes de tener esperanza”, dice la responsable de comunicación del grupo, Susan Keliher. “No sabían cuánto tiempo les iba a llevar, y simplemente lo hicieron”.

Para la Sra. Benson el grupo fue su “gracia salvadora”, algo que le permitió superar la desesperanza del propio caso de Elliott. Al contar con el apoyo de otros padres cuyos hijos habían muerto, pudo apoyar a la siguiente oleada, manteniendo el impulso para la recaudación de fondos y la investigación que podría dar esperanza a otros niños futuros.

“Durante mucho tiempo, sólo los padres como nosotros se unieron”, dice la Sra. Benson. “Ya sabes, vas al supermercado y te preguntan si quieres redondear para la concienciación sobre el cáncer de mama, y yo siempre pienso: ‘¡todo el mundo está concienciado! Por supuesto que es algo que tenemos que financiar, pero nadie ha oído hablar de Tay-Sachs”. De hecho, dice que Elliott fue el primer niño del estado de Washington al que se le diagnosticó en 20 años.

En el Reino Unido, Dan Lewi, de Hither Green (sureste de Londres), creó la Fundación Cure and Action for Tay-Sachs (CATS) después de que su hija Amelie fuera diagnosticada a los 15 meses. Le siguió una red de organizaciones benéficas europeas en España, Portugal y Alemania.

Y en Canadá, Sara Margani y sus padres crearon la Fundación Blu Genes tras el diagnóstico de Siena para financiar la investigación en terapia génica. “Empezamos a investigar qué ensayos clínicos y qué terapias o investigaciones estaban disponibles, y lo que aprendimos es que realmente no había mucho”, dice. “Había tal vez un puñado de equipos en todo el mundo que estaban estudiando esta enfermedad.

“Nos enteramos de que la UMass había realizado una investigación increíble durante diez años que estaba archivada, y que estos [kinds of] equipos de investigación están operando con presupuestos reducidos – están patéticamente infrafinanciados”.

Las cantidades que pueden ofrecer estas organizaciones son pequeñas en términos absolutos, pero pueden ser cruciales para que la investigación llegue a una fase en la que los pesos pesados (gobiernos y empresas) estén convencidos de que puede ser viable.

En 2017, la NTSAD concedió a la UMass una subvención de 80.000 dólares para estudiar la terapia génica en la oveja Jacob, y más tarde Blue Genes pudo recaudar más de 900.000 dólares canadienses (523.000 libras) de unos 250 donantes individuales y corporativos para comenzar los ensayos clínicos en humanos.

“Sin las fundaciones no habría pasado absolutamente nada, no hay duda”, dice el profesor Esteves. “Fue fundamental… cuando la gente avanza y empieza a obtener buenos resultados, otras fuentes de financiación como los NIH [National Institutes of Health] en Estados Unidos, o el consejo de investigación en el Reino Unido, esas puertas se abren de verdad”.

‘Ahora vemos un poco de luz’

A Siena le inyectaron los virus modificados a través de la columna vertebral. Fue una de las dos pacientes del primer ensayo en humanos, conocido como ensayo de fase uno, al que se le administró una dosis conservadora de la terapia génica de la UMass, tras una vorágine de idas y venidas entre los investigadores y la Administración Federal de Medicamentos (FDA) de EE.UU. para resolver cómo debía funcionar la prueba.

Desde entonces, dice la Sra. Margani, Siena parece un poco más despierta y el continuo movimiento de sus ojos -no puede controlar hacia dónde miran- ha cesado, al igual que sus convulsiones. La terapia génica no fue el único factor, ya que también toma medicamentos anticonvulsivos, pero la Sra. Margani sospecha que el ensayo es lo que ayudó a Siena a llegar a los cinco años.

La investigación fue lo suficientemente prometedora como para que Sio Gene Therapies, una empresa de ensayos clínicos centrada por completo en las enfermedades neurodegenerativas, le haya concedido la licencia y esté realizando más ensayos con más pacientes y dosis más potentes. En una conferencia celebrada en octubre, la empresa afirmó que esos pacientes habían experimentado mejoras en los marcadores clave de la enfermedad y que seis de los siete no presentaban “ninguna evidencia de progresión manifiesta de la enfermedad”, con resultados diferentes según la dosis.

También hay otros proyectos, como una técnica de terapia génica que utiliza la revolucionaria tecnología de edición de genes CRISPR que Blu Genes está financiando en el Hospital para Niños Enfermos de Canadá. La NTSAD está realizando cuatro ensayos clínicos para tratar la enfermedad de Tay-Sachs y su hermana la enfermedad de Sandhoff, además de otros cinco ensayos para tratar otras enfermedades similares. El grupo también acaba de contratar a su primer director de investigación, la primera vez que se necesita un puesto de este tipo.

Aún se desconoce cómo irán los tratamientos de terapia génicaa largo plazo, y si se limitarán a aliviar el sufrimiento de los pacientes, a tratar sus síntomas o a curar realmente la enfermedad de Tay-Sachs. Tampoco está claro si será posible revertir el curso de Tay-Sachs que ya se ha establecido, o si tales tratamientos serán siempre de naturaleza preventiva.

“Con Siena el objetivo nunca fue curar”, dice la Sra. Margani. “Creo que sabíamos que eso no sería posible con alguien cuya enfermedad está tan avanzada como la suya. Se trataba más bien de estabilizar la enfermedad, de mejorar los síntomas. En ese contexto, la terapia lo ha conseguido para Siena”.

La buena noticia es que incluso un pequeño cambio en la suerte de los pacientes podría transformar sus vidas. Los pacientes de Tay-Sachs más jóvenes -es decir, los que tienen la acumulación más rápida de GM2- suelen tener menos del 0,1% de la actividad normal de HexA en sus cerebros. Sin embargo, los pacientes adultos sólo tienen entre el 2 y el 4 por ciento de la actividad normal, y entre el 5 y el 10 por ciento puede que no haya ningún síntoma.

En otras palabras, dice el profesor Esteves, incluso un tratamiento que restablezca sólo el 2 por ciento de la actividad enzimática normal cambiaría drásticamente las perspectivas de esta enfermedad.

Por ahora, Siena parece estable y existe la posibilidad de que acabe viviendo más años, algo que antes era inimaginable para los niños con Tay-Sachs. La Sra. Margani se muestra cautelosa y afirma que el panorama de la investigación es prometedor, pero que aún está lejos de que los padres de niños con Tay-Sachs tengan opciones reales de tratamiento.

“Cuando a tu hijo le diagnostican una enfermedad terminal, no hay luz”, dice el Sr. Lewi. “Y ahora estamos arrojando un poco de luz, y podría haber algo en el futuro, es emocionante saber que no es sólo fatalidad y pesimismo”.

El diagnóstico precoz será fundamental

Incluso si el tratamiento funciona, hay grandes problemas que resolver. El profesor Esteves afirma que las pruebas de otras enfermedades y los ensayos clínicos sugieren que, en la mayoría de los casos, la terapia génica sólo podrá “congelar” el daño neurológico, no revertirlo.

Eso hará que la detección y el diagnóstico tempranos sean fundamentales, y sin embargo muchos pacientes y padres -incluidas la Sra. Margani y la Sra. Benson- se enfrentaron a retrasos y diagnósticos erróneos. En el caso de los pacientes adultos, el camino hasta el diagnóstico puede durar ocho o diez años y estar plagado de pistas falsas.

Mientras tanto, el Sr. Lewi afirma que el reducido número de pacientes, la rápida evolución de la enfermedad y la corta vida de sus pacientes juveniles dificultan el reclutamiento para los ensayos clínicos. Los niños pueden empezar siendo elegibles pero rápidamente dejan de serlo, o fallecen, antes de que comience el ensayo.

La respuesta a todos estos problemas podría estar en el cribado universal de los recién nacidos, pero el Sr. Lewin afirma que muchas autoridades sanitarias nacionales se han mostrado reacias a financiarlo hasta ahora (aunque Israel instituyó un sistema de cribado gratuito para los padres para los judíos asquenazíes en 1978). “No quieren ofrecer un cribado a los recién nacidos para una enfermedad que no tiene tratamiento, pero es una trampa, porque la industria necesita el cribado de los recién nacidos para identificar a los pacientes [to test] el tratamiento”, dice el Sr. Lewin.

En Canadá, la NTSAD ayudó a financiar un programa piloto de detección de Tay-Sachs en recién nacidos en Quebec. “Cuando se disponga de una terapia para Tay Sachs y Sandhoff, será esencial descubrir las enfermedades lo antes posible”, afirma la organización.

También está la cuestión del coste. Zolgensma, la terapia génica para la AME, se convirtió en la más cara de la historia de EE.UU. cuando fue aprobada por la FDA en 2019 a 2,1 millones de dólares por paciente. Eso está tan fuera del alcance de muchos que su fabricante, Novartis, lanzó una lotería global que ofrece cien tratamientos gratuitos al año. Para tener una perspectiva, se estima que unos 60.000 niños son diagnosticados con AME al año.

Incluso en países con asistencia sanitaria financiada por el Estado, las autoridades pueden mostrarse reticentes a estos precios. El Servicio Nacional de Salud de Inglaterra sólo accedió a financiar la cerliponasa alfa, un fármaco que trata la incurable enfermedad de Batten, semanas antes de que las familias de los pacientes lo llevaran a los tribunales. El Sr. Lewi afirma que dos niños elegibles en el Reino Unido murieron entre el final de los ensayos clínicos y la disponibilidad del medicamento.

Tal vez, en comparación con 1881 (o incluso 2011), estos son buenos problemas para tener. La Sra. Benson dice: “Nos apoyamos en los hombros de la Srta. Elliott, y de todos los niños y pacientes a los que se les ha diagnosticado Tay-Sachs, para dirigirnos hacia esos tratamientos. Sé que ella sigue formando parte de ese esfuerzo, y que es una parte valiosa”.

De hecho, la otra hija de la Sra. Benson, que tenía siete años cuando Elliott murió y ahora tiene 17, espera estudiar genética en la universidad, inspirada por su experiencia con la NTSAD y su hermana.

En Toronto, si la suerte acompaña, la Sra. Margani espera celebrar el sextocumpleaños el próximo mes de mayo. “No veo, toco madera, nada que impida que eso ocurra”, dice. “Siento una sensación de alivio cuando pasa su cumpleaños, porque es como, ‘vale, uf, hemos superado otro año’.

“Sus cumpleaños son muy agridulces. Me alegra que esté aquí con nosotros y que podamos celebrarlo, pero sé que no va a estar con nosotros para siempre, así que ese pensamiento persistente -¿será este el último cumpleaños que pueda celebrar? – está siempre en mi mente. Por eso son tan importantes para nosotros, supongo”.

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